利拉鲁肽是像内源性GLP-1一样，结合并激活GLP-1受体—1种细胞表面受体能通过兴奋性G蛋白Gs耦联激活腺苷酸环化酶。内源性的GLP-1具有1.5~2min的半衰期，易被两种广泛存在的内源性酶，二肽基肽酶4（DPP-4）和中性肽链内切酶（NEP）降解。相比天然的GLP-1，利拉鲁肽比较稳定，皮下给药后血浆半衰期为13h。这种半衰期改变，归因于利拉鲁肽结构上的修饰，由于脂肪酸侧链的存在，一方面棕榈酸的疏水性自缔结成为七聚体，减缓了皮下注射部位的吸收；另一方面吸收入血后与血浆白蛋白结合增加，形成缓慢释放的储库，暂时避免与内源性酶接触并减缓释放，使体内吸收与分布时间延长，半衰期较天然GLP-1明显延长。

(1)、在Fmoc-Gly-Wang树脂上偶联Arg

取0.15mol第2个保护氨基酸Fmoc-Arg(pbf)-OH和0.15molHOBt，用适量DMF溶解；另取0.15molDIC，搅拌下慢慢加入含有保护氨基酸的DMF溶液中，于室温环境中搅拌反应30分钟，得到活化后的保护氨基酸溶液，备用。取Fmoc-Gly-Wang树脂200g，取代值为0.25mmol/g，用2000mL30％PIP/DMF溶液去保护30分钟，洗涤抽滤得到去Fmoc的树脂。将活化后的第2个保护氨基酸溶液加入到已去Fmoc的树脂中，偶联反应4小时，抽滤洗涤，得含2个保护氨基酸的树脂。

(2)、接入第3～11个保护氨基酸

使用步骤(1)中的方法，将第3～11个氨基酸偶联在树脂上。

(3)、接入第12～14个保护氨基酸片段

取0.2mol保护氨基酸片段即Fmoc-Ala-Ala-Lys(alloc)-OH和0.2molHOBt，用适量DMF溶解；另取0.2molDIC，搅拌下慢慢加入至保护氨基酸DMF溶液中，于室温环境中搅拌反应30分钟，得到活化后的Fmoc-Ala-Ala-Lys(alloc)-OH片段溶液。将加入活化后的Fmoc-Ala-Ala-Lys(alloc)-OH片段溶液加入到已去Fmoc的11肽树脂，偶联反应3～5小时，过滤洗涤，得含第14个保护氨基酸的树脂。

(4)、接入第15～19个保护氨基酸

采用接入第2个保护氨基酸相同方法，依次接入上述对应的第15～19个保护氨基酸。

(5)、接入第20～22个保护氨基酸片段

取0.2mol保护氨基酸片段即Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-OH和0.2molHOAt，用适量DMF溶解；另取0.2molDIC，搅拌下慢慢加入至保护氨基酸DMF溶液中，于室温环境中搅拌反应30分钟，得到活化后的Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-OH片段溶液。将加入活化后的Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-OH片段溶液加入到已去Fmoc的19肽树脂，偶联反应3～5小时，过滤洗涤，得含第22个保护氨基酸的树脂。

(6)、接入第23～29个保护氨基酸

采用接入第2个保护氨基酸相同方法，依次接入上述对应的第23～29个保护氨基酸。

(7)、接入第30～31个保护氨基酸

采用接入保护氨基酸片段的相同方法，依次接入上述对应的第30～31个保护氨基酸。得到利拉鲁肽主链肽树脂。

(8)利拉鲁肽主链肽树脂的脱alloc保护

取0.02mol四三苯基磷钯和0.3mol吗啉溶解在3000mlTHF溶液中，制成脱保护试剂备用。利拉鲁肽主链肽树脂，分别用适量的15％三乙胺/DCM洗涤3次，THF/DCM洗涤3次抽干备用；将脱保护试剂加入到利拉鲁肽主链肽树脂中，通入氮气，进行脱除alloc保护反应。脱保护时间为5-10小时，进过KaiserTest检测是否脱除alloc保护。

(9)接入侧链Glu和Pal

采用接入保护氨基酸片段的相同方法，依次接入上述对应的侧链Glu和Pal。得到利拉鲁肽肽树脂。

利拉鲁肽有以下药理作用：

• 对胰岛β细胞的保护作用
• 降低体质量的作用
• 利拉鲁肽对心血管的作用
• 对肝脏的保护作用
• 对阿尔茨海默症(AD)的治疗作用